2022-06-27
本期(qi)我(wo)們為(wei)制藥(yao)用戶(hu)帶來更加詳細具體的水活(huo)度在(zai)制藥(yao)領域的應用案例(li)。我(wo)們一起(qi)先睹為(wei)快吧。
晶體賦形劑的(de)臨界(jie)水活度
賦(fu)形劑(ji)具(ju)有許多功能，可作為填充劑(ji)，保護(hu)固體藥物制劑(ji)產品中(zhong)的活性(xing)藥物成(cheng)分（API）。 通常，這些賦(fu)形劑(ji)的基質是(shi)結晶的或無定形的。
對于晶體賦(fu)形劑，化(hua)(hua)合水或潮解(jie)(jie)水的加(jia)入或損失會導(dao)致產品質(zhi)量的不良變化(hua)(hua)，例如溶解(jie)(jie)特性的改(gai)變或API 功效的降低。這些是(shi)熱(re)力學的變化(hua)(hua)過程，因此與水活度相關。
吸濕等溫線，描述水分含量與水活度的關系，將清晰顯示晶線材料在該等溫線上發生90°轉彎的急劇變化（圖1）2。發(fa)生這種變(bian)化時(shi)的水(shui)活度稱為(wei)“臨界水(shui)活度”。避免晶體賦形(xing)劑出現問題的關鍵是根據吸濕(shi)等溫(wen)線確(que)定臨界水(shui)活度，確(que)認水(shui)活度在(zai)安全范(fan)圍內(nei)。
任何加入的賦形(xing)劑都(dou)應(ying)監測(ce)水活度，以確保滿足規范(fan)。
圖1. 顯(xian)示晶體(ti)材料潮(chao)解的吸濕等溫線（3）
無定形賦形劑的關鍵水(shui)活度
無(wu)定形賦形劑通常水分含量低，處于亞(ya)穩態玻(bo)璃狀。它們(men)為(wei)API提供保護的(de)能力取決于它們(men)在(zai)產品的(de)整個生命周期(qi)中保持玻(bo)璃態。
賦形劑基質從玻璃態到橡膠態的轉變，稱為"玻璃相變"，將導致結構塌陷，流動性增加，溶解性改變，結塊和結晶的敏感性增加4。由此產生的后果是產品將無法很好地流動，壓縮或壓片，并且可能過早溶解。溫度或水活度的改變會引起玻璃相變。 產品發生玻璃相變的水活度稱為“臨界水活度”，可以從吸濕等溫線的急劇變化處看出（圖2）5。為了保持無定形賦形劑的(de)功能，確定臨(lin)界水活(huo)度(du)并采取措施確保產品(pin)的(de)水活(huo)度(du)在產品(pin)的(de)整個生命周期中保持在臨(lin)界水活(huo)度(du)以下是很關鍵的(de)。
圖2. 吸濕等溫線表明了玻璃化轉變的臨界水活度。 低于臨界水活度，產品保持穩定。 高于臨界水活度，產品變得不穩定，保質期縮短5
水活(huo)度和微生物安(an)全
微生物需要獲得足夠能量的水，以允許水進入細胞。這種水對于維持膨壓和正常的代謝活動至關重要。微生物周圍水的能量用水活度來描述，水要進入微生物，微生物內部的水活度必須低于其周圍環境的水活度。換句話說，水活度不是供微生物生長的水，而是決定了水是否可以進出細胞的水的能量。當微生物遭遇水活度低于其內部水活度的環境，它經歷滲透脅迫，水離開細胞，從而降低膨壓并導致代謝活動停止（圖3）。作為回應，生物體將試圖通過溶質的濃度來控制其內部水活度。這種降低內部水活度的能力是每種生物體所*有的，這就是為什么不同的微生物具有不同的極限生長的最小水活度（表1）7。
請(qing)注意，水(shui)(shui)分(fen)含(han)(han)量(liang)(liang)并(bing)未被(bei)提(ti)及對微(wei)生(sheng)物(wu)生(sheng)長有(you)影響，因為決(jue)定微(wei)生(sheng)物(wu)能否(fou)獲(huo)得水(shui)(shui)的(de)不是水(shui)(shui)分(fen)含(han)(han)量(liang)(liang)，而是水(shui)(shui)活度（能量(liang)(liang)），即生(sheng)物(wu)體內部(bu)的(de)水(shui)(shui)活度。因此，控(kong)制(zhi)微(wei)生(sheng)物(wu)污(wu)染風(feng)險在限(xian)值內的(de)任何(he)努力，以及伴隨的(de)微(wei)生(sheng)物(wu)限(xian)度檢查的(de)減少(shao)，都必須以水(shui)(shui)活度測量(liang)(liang)為依據而不是水(shui)(shui)分(fen)含(han)(han)量(liang)(liang)。
表1.各(ge)種(zhong)微生物生長所需的水活(huo)度限值(zhi)
水活度和原料藥的降(jiang)解(jie)
固體制劑的水活度小于 0.70 aw時，表明微生物生長被抑制。但是，此范圍內的產品 并沒有無限的保質期。對于水活度在0.40–0.70 aw 范圍內的產品，API 的化學降解是失效模式的有力候選，因為其反應速率處于最大值。一般來說，隨著水活度的增加，反應速率也會增加8。導(dao)致API降解的最(zui)(zui)常見反(fan)應(ying)是(shi)水解，盡(jin)管脂質氧(yang)化(hua)（酸敗(bai)）和(he)酶促反(fan)應(ying)也可(ke)能在API損失中發揮作(zuo)用。 有效的防(fang)止這些導(dao)致API顯(xian)著損失反(fan)應(ying)發生(sheng)的方法是(shi)將它(ta)們加工成(cheng)低水活(huo)度(du)，使反(fan)應(ying)速率最(zui)(zui)小(xiao)，然后選擇適當的賦形劑(ji)使其能很好(hao)地保持水活(huo)度(du)。
利用水活度跟蹤(zong)水分變化
如(ru)吸(xi)濕等溫線(xian)所顯示的(de)，水(shui)(shui)(shui)活度(du)(du)的(de)增(zeng)(zeng)加伴隨著水(shui)(shui)(shui)分(fen)增(zeng)(zeng)加；但是(shi)(shi)，這(zhe)種(zhong)關系是(shi)(shi)非線(xian)性的(de)，并且對(dui)于每個(ge)產(chan)品來說(shuo)都是(shi)(shi)的(de)。等溫線(xian)斜率(lv)的(de)增(zeng)(zeng)加表明吸(xi)濕性增(zeng)(zeng)加，這(zhe)將限制水(shui)(shui)(shui)分(fen)被吸(xi)收時水(shui)(shui)(shui)活度(du)(du)的(de)變化。這(zhe)通(tong)常是(shi)(shi)賦形劑的(de)理想(xiang)特性，因為它允(yun)許產(chan)品吸(xi)收水(shui)(shui)(shui)分(fen)，同時仍然(ran)保(bao)持API的(de)水(shui)(shui)(shui)活度(du)(du)在(zai)限制降解反應速率(lv)的(de)水(shui)(shui)(shui)平上，如(ru)前一節所示。
API 的水活度增加到不安全水平的另一種方式是通過多組分藥物（如膠囊）中的水分遷移。如果組分均處于不同的水活度狀態，則無論其水分含量如何，水都會在組分之間移動。水分從高水活度（能量）遷移到低水活度9。水(shui)分(fen)將(jiang)繼(ji)續在(zai)組分(fen)之間移動，直到(dao)達到(dao)水(shui)活(huo)度的平衡(heng)，這取決于(yu)每(mei)個組分(fen)的吸濕等溫線，而(er)不是初始水(shui)活(huo)度之間的中間點(dian)（圖4）。如果(guo)API的水(shui)活(huo)度增加(jia)，它(ta)可能處于(yu)足夠高的水(shui)平以加(jia)速(su)降解。為避免此問題，組分(fen)必須配制為具有相同的水(shui)活(huo)度。
圖 4. 具有不同的(de)初(chu)始水活度的(de)兩種組分的(de)產品(pin)的(de)水分吸附等溫線
黑(hei)點(dian)表(biao)示(shi)初(chu)始水(shui)活度，而(er)箭頭表(biao)示(shi)每個(ge)組(zu)分(fen)的(de)水(shui)分(fen)遷移方(fang)向以及伴(ban)隨(sui)的(de)水(shui)分(fen)含量變化(hua)。 虛線表(biao)示(shi)組(zu)分(fen)的(de)水(shui)活度將進入平衡狀態，水(shui)分(fen)遷移將停止。等(deng)溫曲線與虛線線相交的(de)點(dian)表(biao)示(shi)最終水(shui)活度時各組(zu)分(fen)的(de)水(shui)分(fen)含量9。
最重(zhong)要的說明
在藥品(pin)質量控制(zhi)和配方研究中(zhong)，水活(huo)度有(you)時是(shi)一(yi)個(ge)被忽(hu)略和低估的參數(shu)(shu) 。 此外，它還(huan)為(wei)優化產(chan)品(pin)穩定性提供了關鍵信(xin)息。潮解、凝(ning)固(gu)和結塊、溶解、微(wei)生物(wu)敏感性、API降(jiang)解等問題可以通過確定產(chan)品(pin)的理(li)想水活(huo)度范(fan)圍和將水活(huo)度測量作為(wei)批(pi)量檢查(cha)的常規參數(shu)(shu)來解決。由于(yu)水活(huo)度處于(yu)這個(ge)理(li)想范(fan)圍，大多數(shu)(shu)藥品(pin)也符合減少微(wei)生物(wu)限度檢查(cha)，從而節省時間并降(jiang)低生產(chan)成本。
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