2021-08-27
全(quan)世界(jie)數以百萬(wan)計的(de)(de)(de)人們一直在(zai)熱切地關注著(zhu)對(dui)抗(kang)新冠(guan)病毒(du)的(de)(de)(de)疫(yi)(yi)苗(miao)研發進展。截至(zhi)2020年(nian)12月初，由于(yu)各大制藥公(gong)司(si)急于(yu)滿足全(quan) 球對(dui)快速有(you)(you)(you)效(xiao)的(de)(de)(de)COVID - 19疫(yi)(yi)苗(miao)的(de)(de)(de)需求，已有(you)(you)(you)230多個(ge)項(xiang)目正在(zai)開(kai)發中(zhong)。在(zai)疫(yi)(yi)苗(miao)研發過程的(de)(de)(de)早期，人們提出的(de)(de)(de)一個(ge)大問題是(shi)，“COVID-19疫(yi)(yi)苗(miao)中(zhong)含有(you)(you)(you)什么，它將如何發揮(hui)作(zuo)用(yong)?"
疫苗是如何起作用的?是什么使它們如此強大?
我(wo)們都知道，藥物可(ke)以(yi)(yi)用于治(zhi)療或(huo)治(zhi)愈疾病(bing)，但疫(yi)苗(miao)具有(you)預(yu)防疾病(bing)的(de)(de)(de)能力。疫(yi)苗(miao)中含有(you)引起疾病(bing)的(de)(de)(de)同一(yi)種(zhong)細菌/病(bing)毒，但通(tong)常數(shu)量很小，而且這種(zhong)細菌已經被削(xue)弱到不會讓(rang)你生病(bing)的(de)(de)(de)程度。疫(yi)苗(miao)會讓(rang)人體(ti)誤以(yi)(yi)為受到了像冠狀(zhuang)病(bing)毒這樣的(de)(de)(de)入侵(qin)者的(de)(de)(de)攻擊。這時人體(ti)會產生一(yi)種(zhong)免疫(yi)反(fan)應，對(dui)疫(yi)苗(miao)內(nei)的(de)(de)(de)細菌進(jin)行防御。身體(ti)的(de)(de)(de)反(fan)應產生對(dui)抗(kang)(kang)細菌的(de)(de)(de)抗(kang)(kang)體(ti)。這一(yi)技(ji)巧(qiao)的(de)(de)(de)關鍵是疫(yi)苗(miao)的(de)(de)(de)劑量要包含病(bing)毒的(de)(de)(de)一(yi)部(bu)分，并且人體(ti)的(de)(de)(de)防御系統可(ke)以(yi)(yi)識別它的(de)(de)(de)抗(kang)(kang)原(通(tong)常是一(yi)種(zhong)蛋白質(zhi))，簡單(dan)來說，疫(yi)苗(miao)內(nei)的(de)(de)(de)抗(kang)(kang)原觸發(fa)人體(ti)免疫(yi)系統產生抗(kang)(kang)體(ti)。
疫(yi)苗的生效的前提(ti)是給你(ni)(ni)足(zu)夠(gou)的抗原來刺激你(ni)(ni)的免疫(yi)系統(tong)，但又不能讓你(ni)(ni)生病的情況下進(jin)行的。
佐劑在經典疫苗中的重要性
什么是佐(zuo)劑?為什么要在疫苗中(zhong)加入佐(zuo)劑?
佐劑的(de)確切機制尚不清楚，但簡單來(lai)說(shuo)，佐劑是(shi)伴(ban)隨(sui)病(bing)毒進(jin)入體內的(de)特(te)洛伊木馬(ma)。
科學家在研發(fa)疫(yi)苗(miao)時，借助佐(zuo)劑可以(yi)將(jiang)病毒中(zhong)(zhong)最小的關(guan)(guan)鍵(jian)成分與佐(zuo)劑結合，從而避免(mian)使用完(wan)整的病毒。此外，最近(jin)的研究表明，佐(zuo)劑在疫(yi)苗(miao)的有效性上也是(shi)關(guan)(guan)鍵(jian)因素，例如鋁佐(zuo)劑可能是(shi)增加中(zhong)(zhong)和抗(kang)體(ti)數量(liang)和激活COVID - 19抗(kang)原(yuan)的關(guan)(guan)鍵(jian)。
佐劑(ji)還能(neng)延緩機體(ti)清除抗原，幫助延長疫(yi)苗(miao)在(zai)體(ti)內引入抗原的時(shi)間，從而最(zui)大限度地(di)提高免疫(yi)應答。最(zui)常見(jian)的佐劑(ji)——如硫酸鋁鉀、氫氧化鋁和磷酸鋁等鋁鹽已經(jing)在(zai)疫(yi)苗(miao)中安全使用(yong)了(le)70多年(nian)。鋁鹽早(zao)在(zai)20世紀(ji)30、40和50年(nian)代成名，當時(shi)人(ren)們發現它們能(neng)增強人(ren)體(ti)對白(bai)喉和破傷風疫(yi)苗(miao)的免疫(yi)反(fan)應。
但是添加(jia)佐劑的疫苗也不是完美的，它更有可能產生(sheng)局部反應(ying)，如身體疼痛、腫脹或發燒。
佐(zuo)劑在疫苗中(zhong)被廣泛使(shi)用的(de)(de)另一(yi)(yi)(yi)個原因是(shi)它允許使(shi)用較小(xiao)的(de)(de)劑量。添加(jia)佐(zuo)劑可以(yi)使(shi)制藥廠減少(shao)所需的(de)(de)抗原數量，從而(er)降(jiang)低疫苗的(de)(de)成(cheng)本。另一(yi)(yi)(yi)個實際的(de)(de)結果是(shi)，如果注(zhu)射成(cheng)功，這種疫苗可以(yi)讓患者避免多次注(zhu)射，對疾(ji)病有一(yi)(yi)(yi)個更長(chang)的(de)(de)和更強的(de)(de)防御。
COVID-19疫苗: 新一代疫苗vs基于佐劑的疫苗
在COVID-19疫(yi)苗的(de)(de)(de)開(kai)發競賽中(zhong)，新一(yi)代的(de)(de)(de)m-RNA疫(yi)苗贏(ying)得了(le)勝利，僅經過10個月的(de)(de)(de)開(kai)發就(jiu)進入了(le)市場。實際上，m-RNA疫(yi)苗的(de)(de)(de)應用(yong)試(shi)驗早在幾年(nian)前(qian)就(jiu)開(kai)始了(le)，當(dang)時它們被用(yong)于流感、寨(zhai)卡(ka)病毒、狂犬(quan)病等普通病毒的(de)(de)(de)測試(shi)。
m-RNA疫苗與“經典"佐劑疫苗的工作原理不同
m-RNA疫(yi)苗不(bu)是(shi)利(li)用減弱或滅活的(de)(de)(de)(de)細菌來(lai)觸發免疫(yi)反應(ying)(ying)，而是(shi)教(jiao)會我(wo)們的(de)(de)(de)(de)細胞如何制造(zao)一(yi)種(zhong)蛋(dan)白質(zhi)——甚至只是(shi)一(yi)種(zhong)蛋(dan)白質(zhi)的(de)(de)(de)(de)一(yi)小(xiao)部分——來(lai)觸發我(wo)們體(ti)內的(de)(de)(de)(de)免疫(yi)反應(ying)(ying)。事實上，COVID-19 mRNA疫(yi)苗作(zuo)為(wei)抗原，使用了與病(bing)毒(du)同樣結(jie)(jie)構(gou)的(de)(de)(de)(de)“刺突(tu)蛋(dan)白"， 正是(shi) “刺突(tu)蛋(dan)白"的(de)(de)(de)(de)結(jie)(jie)構(gou)賦予(yu)了病(bing)毒(du)很強(qiang)的(de)(de)(de)(de)傳染(ran)性。這種(zhong)免疫(yi)反應(ying)(ying)產生的(de)(de)(de)(de)抗體(ti)，是(shi)當病(bing)毒(du)進入我(wo)們的(de)(de)(de)(de)身體(ti)時保護(hu)我(wo)們不(bu)受(shou)感染(ran)的(de)(de)(de)(de)物質(zhi)。高效率是(shi)m-RNA疫(yi)苗的(de)(de)(de)(de)一(yi)大優勢。
m-RNA疫苗的(de)開(kai)發時間較短，部分原因(yin)是分配給該項目的(de)資源較多，部分原因(yin)是因(yin)為(wei)這種創新的(de)疫苗機制(zhi)。
m-RNA疫苗的(de)兩個主要(yao)缺點是(shi)需要(yao)低(di)溫(wen)儲存和(he)(he)需要(yao)多(duo)次注射(she)才能達到充分的(de)疫苗效率。由于COVID-19不太可能在近期消失，其(qi)他經典佐劑(ji)疫苗的(de)開(kai)發項目正在進(jin)行中。這些疫苗的(de)優點是(shi)成本較低(di)、單劑(ji)注射(she)和(he)(he)小的(de)副(fu)作用。
佐劑鋁基疫苗的一個缺點
疫苗中(zhong)通常添加的佐劑有凝聚作用，例如鋁(lv)鹽(yan)(明礬)，然后隨著時間的推移沉淀(dian)。就(jiu)像橙汁或巧克力牛奶長(chang)時間放(fang)置(zhi)會絮(xu)凝和分(fen)離，必須搖晃才能恢(hui)復到原來的形態，搖一(yi)搖有助于提高混(hun)合物(wu)的均勻性。這就(jiu)是為什(shen)么護士和醫療技術人員(yuan)在(zai)給藥(yao)前經常搖晃藥(yao)物(wu)。
如(ru)果(guo)疫苗(miao)在儲存期(qi)間出現(xian)(xian)這(zhe)種(zhong)沉淀(dian)現(xian)(xian)象，那么(me)就會產生幾個問題(ti):注射劑量是(shi)(shi)否保持不變? 如(ru)果(guo)疫苗(miao)中有大塊和緊湊的(de)(de)聚(ju)集體，是(shi)(shi)否所有的(de)(de)活性成(cheng)分都(dou)能通(tong)過針筒的(de)(de)針頭(tou)?免疫反應和治(zhi)療效果(guo)是(shi)(shi)否會因此降低?
在一(yi)項關(guan)于明(ming)礬沉(chen)(chen)降行為的(de)研究中，輝(hui)瑞(rui)發現，由于沉(chen)(chen)降過程是(shi)逐漸變化(hua)的(de)，所以了解它(ta)們變化(hua)的(de)參數并能夠測量它(ta)們是(shi)很(hen)重要的(de)。輝(hui)瑞(rui)隨后解釋(shi)說，Turbiscan®(法國Formulaction)提供了一(yi)種分(fen)析這些參數的(de)新(xin)方法。
輝瑞研究的細節:
在(zai)輝瑞公司出(chu)版(ban)的(de)(de)(de)《磷酸鋁沉淀行為的(de)(de)(de)調(diao)查:pH值、離子強度(du)和模(mo)型抗原的(de)(de)(de)影響》一書中(zhong)，瑞輝研發團隊評估了含(han)有鋁鹽(明礬)等佐劑(ji)疫苗(miao)的(de)(de)(de)物理特(te)性。他們指出(chu)，“取決于配方(fang)條(tiao)件和佐劑(ji)顆粒的(de)(de)(de)靜電相互作用(yong)，疫苗(miao)的(de)(de)(de)懸浮液(ye)可能在(zai)絮凝(ning)狀(zhuang)(zhuang)態(tai)(形成小(xiao)塊)和抗絮凝(ning)狀(zhuang)(zhuang)態(tai)之(zhi)間過渡"。
在輝(hui)瑞的出版物(wu)中，他們將“實際(ji)配方參數的影響，包括pH值、離子(zi)強(qiang)度和模型抗(kang)原的存(cun)在等，與磷酸鋁懸(xuan)浮液的沉(chen)降行(xing)為(wei)相關(guan)聯"。
他們的(de)(de)結論是:“利用(yong)基(ji)于沉(chen)降分析的(de)(de)工(gong)具(Turbiscan®)預測系統的(de)(de)絮(xu)凝狀態(tai)，我們開發了一種(zhong)表(biao)征明(ming)礬懸(xuan)浮(fu)特性(xing)的(de)(de)新(xin)方法(fa)。"
TURBISCAN:一種評價疫苗穩定性的新方法
Turbiscan能夠在不穩(wen)定現(xian)象(xiang)出(chu)現(xian)的早期階段(duan)，準(zhun)確地檢測顆粒(li)沉降、顆粒(li)尺寸增加如絮(xu)凝和聚(ju)結(jie)等現(xian)象(xiang)。
Turbiscan使用靜態多光散(san)射原理與垂直掃描儀相(xiang)結合的測(ce)(ce)量(liang)方法。適用于檢測(ce)(ce)和測(ce)(ce)量(liang)從10納(na)米到幾百微米的顆(ke)粒大小的分散(san)體系，監(jian)測(ce)(ce)顆(ke)粒尺寸隨時(shi)間的演變，評價團(tuan)聚(ju)(ju)(或(huo)絮凝)，聚(ju)(ju)集，沉降速率(lv)和沉積(ji)物厚度等。
快速控制疫苗沉淀和再分散的解決方案。
為(wei)了確(que)保疫苗(miao)的(de)活性成分(fen)能夠通(tong)過(guo)針(zhen)頭進入人體(ti)，科學家們找到(dao)了一種方法來控制搖(yao)晃時(shi)沉淀物的(de)行為(wei)。這種方法稱為(wei)可控絮(xu)凝(ning)。通(tong)過(guo)控制某些參數(pH值或離子強度(du))，使粒子不(bu)會緊密(mi)地(di)粘(zhan)在一起(qi)，更容易重新(xin)分(fen)散(san)，這些絮(xu)凝(ning)體(ti)被稱為(wei)松散(san)絮(xu)凝(ning)體(ti)，它(ta)們在瓶(ping)子底(di)部(bu)沉降得(de)更快，由(you)于含有大(da)(da)量的(de)水(shui)，所(suo)以體(ti)積更大(da)(da)，沉積層更厚。
當這種(zhong)疫(yi)苗(miao)在注射(she)前(qian)被手(shou)動震動時，絮凝體(ti)很容(rong)易(yi)破碎并在小瓶中重新(xin)分散，這保證(zheng)了(le)疫(yi)苗(miao)在注射(she)到體(ti)內時產生良好的免疫(yi)反(fan)應。
確定疫(yi)苗沉(chen)(chen)淀(dian)量(liang)的傳統方法(fa)(沉(chen)(chen)淀(dian)物(wu)體積比SVR)是在沉(chen)(chen)淀(dian)完(wan)成后測量(liang)其高度，這個(ge)實驗方法(fa)需(xu)要長達24小(xiao)時。SVR值越(yue)小(xiao)，沉(chen)(chen)積物(wu)越(yue)疏松，可再分散(san)性(xing)越(yue)好。
借助Turbiscan，一種更快的評價方法已經被開發出來
Turbiscan不(bu)是在24小(xiao)時(shi)后(hou)測量總沉(chen)(chen)淀(dian)體積(ji)，而是測量原(yuan)始樣(yang)品的(de)沉(chen)(chen)降速率，不(bu)需(xu)要樣(yang)品制(zhi)備，所以使用Turbiscan可以讓(rang)配方師在30分鐘內確定(ding)樣(yang)品的(de)穩定(ding)性和再(zai)分散性。
Turbiscan是一種強大(da)的(de)(de)工具，可(ke)用于任(ren)何乳劑(ji)或分(fen)散(san)體，在(zai)制(zhi)藥工業中有多種應用，可(ke)用于配方(fang)開發過程、常規測(ce)試或質量(liang)(liang)控制(zhi)中。我們的(de)(de)客戶可(ke)以全面和(he)(he)快(kuai)速表(biao)征他們的(de)(de)配方(fang)穩定性。Turbiscan的(de)(de)一次測(ce)量(liang)(liang)可(ke)以在(zai)30秒內完成(cheng)，使用Turbiscan測(ce)量(liang)(liang)穩定性和(he)(he)進行貨架期研究比簡單的(de)(de)視覺分(fen)析快(kuai)200倍。
沉淀現象的Turbiscan數據圖
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