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崩解劑和賦形劑的比表面和粒度分析

2020-10-30

總(zong)所周(zhou)知(zhi)，藥(yao)(yao)物(wu)的(de)眾多(duo)(duo)性能(neng)(neng)中溶出(chu)度是一項備受關注的(de)性能(neng)(neng)，溶出(chu)度直接影響到藥(yao)(yao)物(wu)在體內的(de)崩解(jie)、溶解(jie)和吸收。影響溶出(chu)度的(de)因素有很多(duo)(duo)，比(bi)如配(pei)方以及(ji)輔料的(de)選(xuan)擇，藥(yao)(yao)物(wu)生產的(de)工藝(yi)，其中大家(jia)比(bi)較關注的(de)兩個(ge)參數為粒度和比(bi)表(biao)面積的(de)影響。

以前大家對(dui)于藥(yao)物(wu)及其(qi)輔料的(de)粒(li)(li)度(du)及其(qi)分(fen)(fen)布(bu)(bu)(bu)都比(bi)較關注，而(er)比(bi)表(biao)面積(ji)因為和顆(ke)粒(li)(li)粒(li)(li)度(du)存(cun)在一(yi)定的(de)關系，所(suo)以很多時(shi)間都通(tong)過粒(li)(li)度(du)的(de)表(biao)征來(lai)輔助(zhu)判斷。但實際(ji)(ji)上因為顆(ke)粒(li)(li)大小(xiao)分(fen)(fen)布(bu)(bu)(bu)，顆(ke)粒(li)(li)形(xing)狀以及形(xing)態分(fen)(fen)布(bu)(bu)(bu)，孔徑(jing)的(de)分(fen)(fen)布(bu)(bu)(bu)不一(yi)會導致實際(ji)(ji)的(de)比(bi)表(biao)面積(ji)的(de)值與粒(li)(li)度(du)之間的(de)關系不那么一(yi)致，所(suo)以對(dui)于比(bi)表(biao)面積(ji)更加準確的(de)表(biao)征方法還是應該通(tong)過特定儀器來(lai)做科學(xue)地表(biao)征。

2020版《中(zhong)國(guo)藥(yao)典(dian)》將于2020年(nian)12月1日正式實施，《中(zhong)國(guo)藥(yao)典(dian)》2020年(nian)版四部通(tong)則第二批增修(xiu)訂地(di)理(li)化分(fen)析內容中(zhong)，也明確規定了藥(yao)物粉體比表面積的測定方法，需要測試的樣(yang)品包括藥(yao)物中(zhong)的稀釋劑(ji)(ji)(ji)(填充劑(ji)(ji)(ji))、粘合劑(ji)(ji)(ji)、崩(beng)解劑(ji)(ji)(ji)、潤滑劑(ji)(ji)(ji)以及(ji)各(ge)助劑(ji)(ji)(ji)等等。

針對《中國藥典》的新規，我(wo)們選取(qu)了(le)(le)兩類(lei)樣品(pin)(pin)-低取(qu)代羥丙纖(xian)維素和甘露醇，進(jin)行了(le)(le)比表面積(ji)和粒度(du)分析，更全(quan)面地對這兩類(lei)樣品(pin)(pin)進(jin)行了(le)(le)分析。

低取代(dai)羥丙基纖(xian)維素，主要用(yong)作(zuo)固體制(zhi)劑崩解和粘合劑，由于它的(de)(de)粉末有較(jiao)大的(de)(de)表面積和孔(kong)隙率，故能(neng)快速(su)吸水(shui)膨脹(zhang)，用(yong)于片(pian)劑時，使片(pian)劑快速(su)崩解，同時它的(de)(de)粗糙結構與藥物(wu)和顆粒之間有較(jiao)大的(de)(de)鑲嵌(qian)，可(ke)明顯提(ti)高(gao)片(pian)劑硬度(du)，同時不影響崩解，從而加速(su)藥物(wu)的(de)(de)溶出度(du)，提(ti)高(gao)生物(wu)利用(yong)度(du)。

甘(gan)露(lu)醇在(zai)醫藥(yao)上是良好的(de)利尿劑，降(jiang)低顱內(nei)(nei)壓(ya)、眼內(nei)(nei)壓(ya)及治療腎(shen)藥(yao)、脫(tuo)水藥(yao)、食糖代(dai)用品、也用作(zuo)藥(yao)片的(de)賦(fu)形劑及固體、液體的(de)稀釋劑。作(zuo)為片劑用賦(fu)形劑，甘(gan)露(lu)醇無吸(xi)濕(shi)性，干燥快(kuai)，化學穩定性好，而且具有(you)爽口(kou)、造粒(li)(li)性好等(deng)特(te)點，用于抗.癌藥(yao)、抗菌藥(yao)、抗組(zu)織胺藥(yao)以及維(wei)生素等(deng)大部分片劑。甘(gan)露(lu)醇因溶解時吸(xi)熱，有(you)甜(tian)味(wei)，對(dui)口(kou)腔(qiang)有(you)舒服感(gan)，故(gu)更廣泛用于醒酒藥(yao)、口(kou)中(zhong)清(qing)涼(liang)劑等(deng)咀(ju)嚼片的(de)制(zhi)造，其顆(ke)粒(li)(li)專作(zuo)直接壓(ya)片的(de)賦(fu)形劑。

我們將(jiang)選取兩個(ge)低取代羥丙基(ji)纖(xian)維素和三(san)個(ge)甘露(lu)醇樣品對比(bi)表(biao)面積和粒度(du)做進一步的分析。

表(biao)面(mian)(mian)(mian)積或(huo)外表(biao)面(mian)(mian)(mian)積，是(shi)指物(wu)質(zhi)暴(bao)露在外所有(you)表(biao)面(mian)(mian)(mian)的面(mian)(mian)(mian)積之和(he)，單(dan)位(wei)是(shi)平方米(mi)（m2）。而比表(biao)面(mian)(mian)(mian)積指的是(shi)單(dan)位(wei)質(zhi)量(liang)物(wu)質(zhi)的表(biao)面(mian)(mian)(mian)積，單(dan)位(wei)是(shi)平方米(mi)/克（m2/g）。目前氣體(ti)(ti)吸附原理(li)的比表(biao)面(mian)(mian)(mian)積測定(ding)法(fa)(fa)(fa)主要有(you)三(san)種，動(dong)態(tai)(tai)(tai)流(liu)動(dong)法(fa)(fa)(fa)、靜(jing)態(tai)(tai)(tai)容量(liang)法(fa)(fa)(fa)和(he)重量(liang)法(fa)(fa)(fa)，這三(san)種方法(fa)(fa)(fa)都(dou)收錄于《GB/T19587-2017—ISO9277:2010氣體(ti)(ti)吸附BET法(fa)(fa)(fa)測定(ding)固態(tai)(tai)(tai)物(wu)質(zhi)比表(biao)面(mian)(mian)(mian)積》中。2020版《中國藥典》目前只收載了動(dong)態(tai)(tai)(tai)流(liu)動(dong)法(fa)(fa)(fa)和(he)容量(liang)法(fa)(fa)(fa)。

本次測試采用了(le)靜態容量法，其基本原理是：在一個密閉的(de)真空系統中，供試樣(yang)(yang)置于(yu)液氮(dan)杜(du)瓦瓶中，改(gai)變樣(yang)(yang)品(pin)(pin)管總氮(dan)氣(qi)壓(ya)力，使樣(yang)(yang)品(pin)(pin)在不同的(de)氮(dan)氣(qi)壓(ya)力下吸(xi)(xi)附(fu)(fu)氮(dan)氣(qi)至飽和，用精密壓(ya)力傳(chuan)感器測出(chu)(chu)樣(yang)(yang)品(pin)(pin)吸(xi)(xi)附(fu)(fu)前后樣(yang)(yang)品(pin)(pin)室中氮(dan)氣(qi)壓(ya)力的(de)變化(hua)，再(zai)根據氣(qi)體(ti)狀態方程計算出(chu)(chu)氣(qi)體(ti)的(de)吸(xi)(xi)附(fu)(fu)量，可以按階梯順序測出(chu)(chu)吸(xi)(xi)脫附(fu)(fu)等溫線(xian)，進而進行比表面計算或孔徑分析(xi)。

下(xia)面我們采(cai)用(yong)（MicrotracBEL Corp.）麥(mai)奇克拜爾(er)公司的(de)Belsorp-mini X的(de)對這(zhe)幾個樣(yang)品(pin)進行分析，樣(yang)品(pin)脫氣(qi)后，在液(ye)氮溫度(du)下(xia)采(cai)用(yong)氮氣(qi)吸附。MicrotracBEL*的(de)AFSM(Advanced Free Space Measurement)模(mo)式，可(ke)以(yi)大(da)程度(du)的(de)消(xiao)除死體積誤差(cha)，對于低比表面的(de)樣(yang)品(pin)也可(ke)以(yi)精(jing)確測試(shi)。

全自動比表面(mian)和孔隙分析(xi)儀Belsorp-miniX

BET測試(shi)結果對比：

低取代羥丙基纖維素1#樣品的BET plot曲(qu)線(xian)                甘露醇(chun)1#樣品的BET plot曲(qu)線(xian)

從(cong)以上數據可以看(kan)出，5個樣品的(de)比(bi)表(biao)面積值(zhi)都不是很大， 因此對于測(ce)試來說如(ru)何消除測(ce)試誤差(cha)帶來的(de)差(cha)異更(geng)為重要。而Belsorp-mini X通(tong)過增加取樣量，搭載AFSM模式，可以快速準確(que)地測(ce)試崩解劑(ji)和賦形劑(ji)的(de)比(bi)表(biao)面積值(zhi)。

下面我們(men)再來看(kan)看(kan)這5個樣品的粒(li)度(du)(du)結果(guo)，從而可以(yi)(yi)進一步(bu)考察樣品間粒(li)度(du)(du)和比表面積(ji)的關系。本(ben)次粒(li)度(du)(du)測量實(shi)驗我們(men)依照2020藥典中(zhong)原(yuan)料藥或(huo)藥物制劑的粒(li)度(du)(du)分布第三法(fa)（光(guang)散射(she)法(fa)），我們(men)采用(yong)的儀(yi)(yi)器是(shi)Microtrac 粒(li)度(du)(du)儀(yi)(yi)SYNC，通(tong)過干(gan)濕法(fa)對兩類樣品進行分析。因為甘露醇(chun)易(yi)溶于水(shui)，所(suo)以(yi)(yi)采用(yong)干(gan)法(fa)測試，而低(di)取代羥(qian)丙基纖維素在(zai)液體介質中(zhong)分散比較穩定，所(suo)以(yi)(yi)采用(yong)濕法(fa)測試。

五個樣品的粒(li)度分布以及(ji)相(xiang)應比表面積結果對比如下：

低取代羥(qian)丙基(ji)纖維素粒度分布對(dui)比圖：

甘露(lu)醇樣品的(de)粒度分(fen)布對比圖：

從(cong)以(yi)上數據可以(yi)看出低取代(dai)羥丙基纖維素樣品的(de)粒(li)(li)度(du)和比表(biao)面積(ji)的(de)趨勢間(jian)存(cun)在對應關系，而甘露醇(chun)的(de)粒(li)(li)度(du)和比表(biao)面積(ji)之(zhi)間(jian)的(de)關系*不對應，從(cong)數據也說(shuo)明，要想準(zhun)確地(di)表(biao)征比表(biao)積(ji)值，還是(shi)需要通過科學的(de)儀(yi)器科學地(di)表(biao)征。

從以上氮(dan)氣吸(xi)附容量法(fa)的(de)(de)(de)(de)比表(biao)(biao)面(mian)積(ji)的(de)(de)(de)(de)測定和粒度(du)的(de)(de)(de)(de)測試，我們(men)對于藥(yao)物制劑中崩(beng)解劑，賦形劑等(deng)重要成分的(de)(de)(de)(de)性(xing)質(zhi)有了更加(jia)全面(mian)的(de)(de)(de)(de)了解。而《中國(guo)藥(yao)典(dian)》的(de)(de)(de)(de)新規也表(biao)(biao)明了比表(biao)(biao)面(mian)積(ji)測試的(de)(de)(de)(de)重要性(xing)，估算的(de)(de)(de)(de)方(fang)法(fa)和實際(ji)值(zhi)之間還(huan)是(shi)會存在比較明顯的(de)(de)(de)(de)差異，而正(zheng)確的(de)(de)(de)(de)表(biao)(biao)征才能更好地指(zhi)導工藝(yi)以及產品(pin)質(zhi)量的(de)(de)(de)(de)控制。

而(er)通(tong)過Microtrac的粒度(du)儀以及MicrotracBEL的比(bi)表面(mian)氣體(ti)吸(xi)附儀，可以快速而(er)準(zhun)確地(di)表征藥典中規定(ding)地(di)各類材(cai)料的粒度(du)和比(bi)表面(mian)積值。